Ciklooksigenāzes

Plkst Ciklooksigenāzes tie ir fermenti, kas ir iesaistīti prostaglandīnu veidošanā. Tie, savukārt, izraisa iekaisumu.

Kas ir ciklooksigenāzes?

Ciklooksigenāzes (COX) ir fermenti. Viņi ir iesaistīti arahidonu metabolismā. Tur viņi katalizē tromboksānu un prostaglandīnu ražošanu. COX fermentiem ir galvenā loma iekaisuma regulēšanā.

Ciklooksigegenāze cilvēkam ir bijusi zināma kopš pagājušā gadsimta 30. gadiem. Pirmā attīrītā ciklooksidāžu ražošana notika 1970. gados no audu homogenātiem no aitām un liellopiem. Kopš 1972. gada sākās spekulācijas par to, vai ir vairāk nekā viena ciklooksigenāze. Deviņdesmitajos gados varēja secēt ciklooksigenāzes-1 un ciklooksigenāzes-2 olbaltumvielu struktūras. Abi izoenzīmi atšķiras viens no otra gēnu lokusā. Turklāt tika noskaidrota to struktūra, ko varēja izmantot tādu zāļu ražošanai, kas ietekmē fermentus.

Funkcija, efekts un uzdevumi

Ciklooksigenāzes ir sadalītas divās pasugās. Tās ir ciklooksigenāze-1 (COX-1) un ciklooksigenāze-2 (COX-2). Šīs ir divas dažādas enzīma formas. Viņu aminoskābe ir identiska 68 procentiem. Ir arī pierādījumi, ka pastāv vēl viena ciklooksigenāze, kas pazīstama kā ciklooksigenāze-3.

COX-1 un COX-2 ir nozīmīga loma terapeitiskajā medicīnā. Ciklooksigenāze-1 ir ferments, kas ir konstitutīvi ekspresēts. Tas arī sintezē prostaglandīnus veselīgā ķermenī. Lielāks COX-1 daudzums atrodams galvenokārt nierēs un kuņģa sieniņās. COX-2 ekspresija notiek īpaši audos, kas ir iekaisuši vai bojāti. Šajā vietā tiek ražoti prostaglandīni. Tie vai nu uztur iekaisumu, vai pat to pastiprina.

Ciklooksigegenāžu funkcija ir katalizēt arahidonskābes pārvēršanu prostaglandīnā H2. Tas attiecas arī uz eikozapentaēnskābi (EPA) un dihomogammalinolēnskābi (DGLA). Process notiek divos posmos, kas notiek fermenta reakcijas centros. 1. darbība tiek veikta katalītiskajā centrā. Tas sastāv no gredzena slēgšanas starp oglekļa atomiem C8 un C12. Turklāt C9 un C11 tiek ievietoti divi skābekļa atomi. Pēc tam tie savstarpēji noslēdz kovalento saiti, kā rezultātā prostaglandīnā G2 veidojas peroksīda tilts. Izveidotais prostglandīns-G2 var izkliedēties no kanāla.

Otrais solis notiek, katalizējot reakcijas centru ar peroksidāzes aktivitāti. Prostaglandīns H2 tiek veidots no prostaglandīna G2. Tas nodrošina turpmāku prostaglandīnu sintēzi.

Izglītība, sastopamība, īpašības un optimālās vērtības

Ciklooksigenāzes atrodas endoplazmatiskā retikulāra iekšējā daļā, kodola apvalka iekšpusē un Golgi aparātā. Procesa laikā viņi pielīp šūnu nodalījuma membrānu iekšējām pusēm. Tie atrodas arī dzīvnieku šūnās. Turpretī tie nav sastopami kukaiņos, augos vai vienšūnu organismos. Tomēr tie satur saistītus enzīmus, piemēram, patogēnu izraisītas oksigenāzes.

COX-1 ir atrodams normālu asinsvadu endotēlija šūnās, savukārt COX-2 ir atrodams iekaisušo audu proliferējošo asinsvadu endotēlija šūnās. Turklāt COX-2 bieži atrodas audzēja šūnās, kur tā izplatās. Ārstiem ir aizdomas, ka ferments veicina audzēja augšanu. Arī smadzenēs COX-2 tiek ražots aizvien vairāk kā iekaisuma process. Ferments ir atrodams hipotalāma trauku endotēlija šūnās. Veidojas drudzi izraisošais PGE2. Dažreiz COX-2 rodas arī nervu šūnās un glia šūnās.

Nierēs ciklooksigenāze-2 galvenokārt atrodas makulas densa. Tas noved pie palielināta prostaciklīna ražošanas, kas sāk fermenta renīna veidošanos. COX-2 vienmēr atrodas muguras smadzenēs. Tur to izmanto sāpju stimulu apstrādei.

Slimības un traucējumi

Ciklooksigenāzēm ir liela loma slimībās, kas jo īpaši attiecas uz ciklooksigenāzi-2. Iekaisuma procesu laikā COX-2 tiek transkribēts intensīvāk.

Tā sauktos COX-2 inhibitorus lieto, lai ārstētu ar to saistītos simptomus, piemēram, sāpes un drudzi. Tās ir pretiekaisuma zāles, kas pieder nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) grupai. Pretstatā klasiskajiem pretdrudža līdzekļiem, kuriem ir ietekme gan uz COX-1, gan uz COX-2, COX-2 inhibitori koncentrējas uz ciklooksigenāzes-2 bloķēšanu.

Bieži vien COX-2 tiek atklāts ļaundabīgos vēža audzējos. Prostaglandīni, piemēram, PGE2, kas rodas audzēja audos, tieši ietekmē audzēja šūnas un audzēja stromu. Šī iemesla dēļ vēža izpēte liek cerības uz COX-2 inhibitoru pozitīvo iedarbību, kas jo īpaši attiecas uz kuņģa-zarnu trakta vēzi. Šīs zāles uzbrūk gan nemainīgai stromai, gan audzēja ļoti mainīgajām šūnām. Tas samazina pretestības veidošanās iespējamību.

Vēl nav bijis iespējams noskaidrot, kuras funkcijas smadzeņu šūnās spēlē ciklooksigenāze-2. Tāpēc jautājums par to, vai ilgstošai COX-2 inhibitoru lietošanai ir fizioloģiska ietekme uz smadzenēm, palika neatbildēts. Tomēr daudzi stimuli izraisa COX-2 attīstību nervu šūnās, astrocītos un mikrogliajos. Tie ietver epilepsijas lēkmes, iekaisumu, hipoksiju un toksīnus, kuriem ir uzbudinoša iedarbība. Tomēr šī procesa sekas joprojām nav skaidras. Ārstiem ir arī aizdomas par ciklooksigenāžu ietekmi uz Alcheimera slimības attīstību.

Galvenie izmantotie ciklooksigenāzes inhibitori ir pretiekaisuma līdzekļi, pretsāpju līdzekļi, pretiekaisuma līdzekļi un pretdrudža līdzekļi. Tie ietver a. Acetilsalicilskābe un ibuprofēns.