Epitēlija-mezenhimālā pāreja

epitēlija-mezenhimālā pāreja, arī EMT sauc, attiecas uz epitēlija šūnu pārveidošanu mezenhimālās šūnās. Šai transformācijai ir liela nozīme embrionālās attīstības attīstībā. Tomēr šim procesam ir arī galvenā loma metastāžu attīstībā karcinomā.

Kāda ir epitēlija-mezenhimālā pāreja

Epitēlija-mezenhimālā pāreja ir jau diferencētu epitēlija šūnu pārvēršana nediferencētās mezenhimālās cilmes šūnās. Šis process ir īpaši svarīgs embrionālās attīstības laikā.

Šīs pārveidošanas ietvaros epitēlija šūnas tiek atbrīvotas no saites un organismā var migrēt. To darot, tie iziet cauri pagraba membrānai. Pagraba membrāna atdala epitēliju, glia šūnas un endotēliju no saistaudiem līdzīgo šūnu telpas. Kā nediferencētas multipotentās cilmes šūnas, migrētās šūnas sasniedz visus jaunattīstības organisma apgabalus un atkal var tikt diferencētas jebkura veida šūnās.

Epitēlija šūnas veido tā saukto epitēliju, kas ir kolektīvs termins dziedzeru un aptverošiem audiem. Mezenhīms sastāv no želatīniskiem un embrionāliem saistaudiem, no kuriem veidojas kauli, skrimšļi, gludie muskuļi, sirds muskuļi, nieres, virsnieru garozas, asinsrades sistēma ar asinīm un limfas traukiem, kā arī retikulāri, stingri un vaļīgi saistaudi.

Funkcija un uzdevums

Epitēlija-mezenhimālā pāreja ir svarīgs process embrioģenēzes laikā. Šajā laikā notiek palielināta augšana, kurā piedalās visas ķermeņa šūnas. Šajos augšanas procesos tiek iekļautas arī jau diferencētas epitēlija šūnas. Tomēr, lai to izdarītu, tie ir jāpārveido atpakaļ multipotentās cilmes šūnās.

Visintensīvākā augšana notiek pirmajās astoņās grūtniecības nedēļās. Faktiskais embrioģenēzes process sākas aptuveni sestajā grūtniecības dienā pēc tā saucamās dīgtspējas stadijas (šūnu attīstības) un ilgst līdz astotās grūtniecības nedēļas beigām. Šajā fāzē liela nozīme ir epitēlija-mezenhimālajai pārejai, jo tagad tiek veidoti visi orgāni. Daudzas epitēlija šūnas šeit atkal zaudē diferenciāciju un pieķeršanos. Viņi migrē caur pagraba membrānu un tiek izplatīti visā ķermenī. Tur viņi atkal uzvedas kā normālas multipotentās cilmes šūnas un tiek pakļauti atjaunotai diferenciācijai dažādu šūnu tipos.

Protams, tie var arī atkal diferencēties epitēlija šūnās. Lai to izdarītu, vispirms jāsamazina šūnu kontakti un jāatceļ epitēlija šūnu polaritāte. Ar šūnām tiek saprasta šūnu kohēzija ar tā saucamajām adhēzijas molekulām. E-kadherīns ir svarīga saķeres molekula. E-kadherīns ir caurspīdīgs glikoproteīns, kas ir atkarīgs no kalcija joniem. Tas savieno epitēlija šūnas savā starpā un nodrošina šūnu polaritāti un signāla pārraidi. Embrioģenēzes laikā E-kadherīna aktivitāte tiek samazināta. Tas noved pie šūnas struktūras atslābināšanās. Tajā pašā laikā izzūd arī šūnu polaritāte.

Epitēlija šūnām ir gan tā saucamā apikālā (ārējā), gan bazālā puse, kas vērsta pret pamatā esošajiem audiem. Ārējā puse atrodas uz ādas un gļotādu virsmas, bet bazālā puse ir savienota ar saistaudiem, kas atrodas zem bazālā lamina. Abām pusēm ir atšķirīgas funkcionālās un strukturālās atšķirības, un tādējādi tiek nodrošināta orgānu morfoloģija. Tomēr embrioģenēzei ir vajadzīgas straujas šūnu izmaiņas un elastība, lai spētu ātri pielāgoties augšanas procesiem.

Pēc embrioģenēzes beigām epitēlija-mezenhimālā pāreja zaudē savu nozīmi organismam.

Slimības un kaites

Epitēlija-mezenhimālā pāreja (EMT) organismam ir labvēlīga tikai ļoti īsajā embrioģenēzes periodā. Pēc vētrainas augšanas fāzes šūnas tiek diferencētas. Tad vairs nav nepieciešams liels skaits multipotentu cilmes šūnu. Tāpēc šis process ir atspējots.

Ja epitēlija-mezenhimālā pāreja tiek aktivizēta pēc embrioģenēzes beigām, tas parasti notiek saistībā ar ļaundabīgām audzēju slimībām. EMT ir atbildīga par metastāžu attīstību vēža kontekstā. Process ir līdzīgs embrioģenēzes procesam. Kopumā tas ir sarežģīts process, kura pamatā ir ģenētiski regulējošie mehānismi, kas vēl nav pilnībā izprotami. Daudzi atbildīgi gēni ir aktīvi tikai embrionālās attīstības laikā. Tad viņi tiek slēgti. Iespējamais iemesls šo gēnu atkārtotai aktivizēšanai varētu būt transkripcijas faktora Sox4 augšupielāde. Atbilstošie pētījumu rezultāti tika prezentēti Bāzeles universitātē. Savukārt Sox4 aktivizē vairākus citus gēnus, kas ir iesaistīti epitēlija-mezenhimālajā pārejā.

Tiek apgalvots, ka atbilstošo gēnu neaktivitāte balstās uz to nekaitīgumu, kas saistīti ar pārklājumu ar noteiktiem proteīniem (histoniem). Tomēr Sox4 gēns ir atbildīgs par fermenta, ko sauc Ezh2, veidošanos. Tā ir metiltransferāze, kas izraisa atbilstošo histonu metilēšanu. Pārējie iesaistītie gēni atkal kļūst lasāmi un aktivizē epitēlija-mezenhimālo pāreju.

Ģenētiskā materiāla izmaiņas notiek vēža audzēja iekšienē un tādējādi nodrošina vēža šūnu pilnīgu diferenciāciju. Bez epitēlija-mezenhimālās pārejas vēzis augtu tikai izcelsmes vietā un neizplatītos. Tomēr metastāžu veidošanās padara audzēju īpaši ļaundabīgu un agresīvu. Tāpēc mēs strādājam pie tādu zāļu izstrādes, kas kavē metiltransferāzes Ezh2 veidošanos. Atbilstošās zāles jau ir izstrādātas, taču tās joprojām tiek pārbaudītas. Metastāžu veidošanās ierobežošana, no vienas puses, samazinātu vēža augšanas agresivitāti un, no otras puses, pavērtu iespēju ārstēt iepriekš bezcerīgus gadījumus.