Holesterīna biosintēze

Holesterīna biosintēze ļauj ķermeņa šūnām sintezēt holesterīnu no vienkāršām izejvielām 18 soļos. Šī biosintēze galvenokārt notiek aknu un zarnu sienās. Iedzimtas metabolisma slimības, piemēram, Tangera slimība, var izjaukt holesterīna biosintēzi.

Kas ir holesterīna biosintēze?

Cilvēka ķermenis ražo savu holesterīnu bioķīmiskajā procesā 18 dažādos posmos. Šis process ir pazīstams arī kā holesterīna biosintēze. Lielāko daļu kopējā holesterīna veido ķermenis. Tikai minimāla frakcija tiek patērēta caur pārtiku.

Holesterīns ir lipīds, kas ir nepieciešams daudzām ķermeņa funkcijām. Piemēram, steroīdu hormonu sintēzes gadījumā ķermenis ir atkarīgs no holesterīna. Tas pats attiecas uz dažādiem glabāšanas procesiem un šūnu membrānu uzbūvi.

Holesterīna biosintēzes metabolisma ceļš ļauj visām dzīvām lietām ar šūnas kodolu no vienkāršiem elementiem ražot svarīgo lipīdu. Ķermeņa holesterīna ražošanu regulē pēc nepieciešamības. Vielu pārveidošana notiek citosolā un šūnu endoplazmā. Transkripcijas faktori regulē procesus un pozitīvi vai negatīvi ietekmē biosintēzi.

Blohs un Linēns 1964. gadā saņēma Nobela prēmiju par holesterīna metabolisma pētījumiem. Popják un Kornforts arī deva nozīmīgu ieguldījumu holesterīna biosintēzes pētījumos.

Funkcija un uzdevums

Cilvēka ķermenis katru dienu biosintēzē rada apmēram 700 miligramus holesterīna, un visā ķermenī tiek iebūvēti aptuveni 150 grami holesterīna. Liels lipīdu daudzums galvenokārt atrodams smadzenēs un virsnieru dziedzeros. Holesterīns pilda stabilizējošās funkcijas šūnu membrānās, tāpēc ir svarīgs celtniecības materiāls.

Cilvēkiem holesterīna biosintēze notiek galvenokārt zarnu gļotādās un aknās. Kaut arī daudzas ķermeņa šūnas spēj sintezēt holesterīnu, aknas joprojām veido lielāko daļu holesterīna.

Tā kā ķermeņa holesterīns smadzenēs nevar šķērsot hematoencefālisko barjeru, smadzenēm holesterīns jāražo pašā centrālajā nervu sistēmā. Holesterīns smadzenēs veido apmēram 24 procentus no kopējā holesterīna līmeņa.

Holesterīna sintēzes izeja ir DMAPP, kas tiek ražots mevalonāta metabolisma ceļā. Holesterīna biosintēzi veido 18 starpposmi. Pirms sintēzes ķermenis sintezē acetil-CoA. Šis process notiek caur mevalonāta biosintēzes ceļu. Caur HMG-CoA izejvielu acetil-CoA pārvērš mevalonskābē. Mevalonāta biosintētiskā ceļa galaprodukti ir dimetilalilpirofosfāts un izopentilpirofosfāts.

Tikai tagad sākas faktiskā holesterīna biosintēze. Abi meialonāta biosintētiskā ceļa galaprodukti ir apvienoti, veidojot geranilpirofosfātu. Šis savienojums tiek pārveidots par farnesilpirofosfātu. Divi farnesilpirofosfāti ir iesaistīti kondensācijas reakcijā un šīs reakcijas laikā tiek pārveidoti par skvalēnu. No tā iegūst (S) -2,3-epoksisqualēnu, kas savukārt tiek pārveidots par lanosterīnu. Lanosterīns piedalās demetilēšanā. Tātad tas kļūst par 4,4-dimetil-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-olu.

Šajā brīdī notiek vairākas oksidācijas reakcijas, kas rada 14-demetillanosterīnu. Oksidācijas gala produktus ar zymosterola karboksilātu pārvērš zymosteronā. Tam seko zmosterona samazināšanās, kā rezultātā rodas zymosterols. Caur 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-olu tas iegūst 7-dehidroholesterīnu. Kad šis produkts tiek hidrogenēts, galu galā tiek izveidots holesterīns.

Slimības un kaites

Ar ģimeniskas hiperholesterinēmijas nosaukumu ir zināmas dažādas iedzimtas slimības, kas ietekmē holesterīna metabolismu. Neatkarīgi no uztura šie traucējumi izraisa ievērojami paaugstinātu holesterīna līmeni plazmā. Kā sekundāras slimības, asinsvadu slimības un sirdslēkmes var iestāties agrīnā vecumā. Slimību izraisa defekts gēnā, kas kodē ZBL receptoru. Šī defekta dēļ ZBL receptoru veido tikai nepilnīgi vai vispār nav. Tāpēc galvenokārt ir ievērojami palielināta skarto personu ZBL vērtība. Ksantomas veido klīnisko ainu. Tie ir tauku uzkrājumi ādā, iekšējos orgānos un centrālajā nervu sistēmā.

Hiperholesterinēmijai nav jābūt ģimenes, to var arī iegūt. Iegūtās formas galvenokārt izraisa nepietiekams uzturs. Diabēts var būt primārā slimība. Aptaukošanās vai hroniska nieru mazspēja bieži vien ir saistīta arī ar paaugstinātu holesterīna līmeni.

Lai ārstētu holesterīnu virs vidējā līmeņa, papildus diētām tiek izmantotas arī tādas zāles kā CSE inhibitori. Statīni var kavēt holesterīna biosintēzi. Ārstēšana ar CSE inhibitoriem ir vērsta uz šo kavēšanu. Tie novērš HMG-CoA reduktāzes un tādējādi ļauj vispārīgi samazināt holesterīna koncentrāciju serumā. Tādā veidā, piemēram, var palēnināt sekundārās slimības arteriosklerozi. Ar CSE inhibitoru var novērst arī holesterīna līmeņa sirdslēkmes vai citas vienlaicīgas slimības, kad holesterīna līmenis ir pārāk augsts.

Hipoholesterinēmijas ir pretējas hiperholesterinēmijām. Zems holesterīna līmenis serumā, kā tas notiek hipoholesterinēmijas gadījumā, vairumā gadījumu ir saistīts ar ļaundabīgu vēzi. Ar vēzi saistītās hipohlesterinēmijas gadījumā zems holesterīna līmenis parasti tiek novērtēts kā visu faktoru izraisītas mirstības riska faktors.

Nepietiekams uzturs, AIDS vai smagas infekcijas ir arī citi izteikti zema holesterīna līmeņa cēloņi. Tomēr hipoholesterinēmija var rasties arī kā daļa no iedzimtas slimības. Tāds piemērs ir Tangera slimība. Pacienti ar šo slimību īpaši cieš no ABL hipoholesterinēmijas.