Pie a Saindēšanās Toksiskas vielas organismā rodas metabolisma laikā. Tas var rasties, ja organismā tiek sadalītas svešas vielas (ksenobiotikas). Lietojot prodrug, rodas viegla un apzināta saindēšanās forma.
Kāda ir saindēšanās?
.jpg)
Saindēšanās vai Toksikācija norāda uz procesu organismā, kas metabolisma ietvaros neefektīvas vai vāji toksiskas svešas vielas pārvērš bioloģiski efektīvās vai pat ļoti toksiskās vielās.
Parasti svešas vielas, kas ievestas no ārpuses un kurām nav nozīmes ķermenim vai var izraisīt kaitīgu iedarbību, aknās tiek pārveidotas par neefektīviem un viegli ūdenī šķīstošiem savienojumiem, lai tās varētu izdalīties caur nierēm, sviedriem vai elpu. Mērķis ir detoksicēt ķermeni.
Tomēr fermenti ir nespecifiski. Var gadīties, ka dažas neefektīvas vielas, gluži pretēji, kļūst efektīvas vai pat toksiskas. Dažos gadījumos to tieši vēlas. Piemēram, dažas zāles savu efektivitāti attīsta tikai ar biotransformācijas palīdzību organismā. Tomēr var rasties arī ļoti toksiskas vielas, kas kaitē organismam.
Ikviens ir apveltīts ar atsevišķiem fermentiem, tāpēc zāles nav toksiskas vai efektīvas visur vienādā mērā. Tas ir viens no dažādu zāļu blakusparādību cēloņiem.
Funkcija un uzdevums
Ksenobiotiku toksikācija parasti ir problemātiska ķermenim. Tomēr attiecībā uz narkotikām, kuras sauc par prodrugām, šīs izmaiņas ir apzinātas. Šīs vielas detoksikācijas laikā aknās veido tikai efektīvus metabolītus. Tas cita starpā attiecas uz narkotikām kodeīnu, klopidogrelu, levodopu, metamizolu, fenacetīnu un omeprazolu.
Piemēram, kodeīns tiek pārveidots par morfīnu vai fenacetīnu par paracetamolu.Levodopa tiek uzskatīta par adrenalīna, noradrenalīna vai dopamīna priekšteci, ko lieto Parkinsona slimības ārstēšanai. Vairogdziedzera zāles karbimazols vai miega zāles hlordiazepoksīds arī kļūst par efektīvu vielu tikai ar biotransformācijas palīdzību organismā.
Neatkarīgi no to ķīmiskās struktūras, visas vielas organismā tiek biotransformētas pēc norīšanas aknās. Šīs metabolisma mērķis ir detoksicēt ķermeni. Vielas tiek pārveidotas ūdenī šķīstošā formā, lai tās varētu ātri izvadīt no ķermeņa. Pirmajā posmā notiek nespecifiskas reakcijas, kas vienādi attiecas uz visām svešām vielām. Tas noved pie oksidācijas, reducēšanās un hidrolīzes reakcijām. Visiem savienojumiem tiek noteiktas noteiktas funkcionālās grupas. Dažos gadījumos tiek mainītas esošās funkcionālās grupas. Šīs reakcijas katalizē citohroma P-450 sistēmas fermenti.
Otrajā fāzē notiek konjugācijas reakcijas. Svešo vielu metabolīti caur funkcionālām grupām ir saistīti ar paša ūdenī šķīstošām vielām. Tas noved pie konjugācijas reakcijām ar glikuronskābi, acil un acetil atlikumiem, aminoskābēm, metilgrupām, glutationu vai sulfātiem. Šajā formā metabolītus var pārvadāt.
Trešajā fāzē tie tiek transportēti no šūnām caur transporta molekulām un pēc tam ar asinsriti un limfātisko sistēmu caur ķermeni uz nierēm.
Neefektīvu vielu pārvēršana efektīvos vai pat toksiskos savienojumos var notikt to pirmās caurbraukšanas laikā caur aknām tā sauktā pirmās caurlaides efekta ietvaros. Pirmreizējas iedarbības gadījumā neaktīvās vielas migrē caur enterohepatisko cirkulāciju caur aknām, kur tās bioķīmiski pārveido par aktīvo vielu.
Slimības un kaites
Tomēr saindēšanās vai intoksikācijas gadījumā neefektīvi savienojumi bieži rada ārkārtīgi toksiskas vielas. Spirtu metabolisma pirmajā fāzē tiek ražoti aldehīdi un karbonskābes. Parasti tā nav problēma, jo iegūtie savienojumi parasti nav toksiski. Metanols galvenokārt nav toksisks, bet, metabolizējot to, toksisko formaldehīdu ražo kā aldehīdu un kaustisko skudrskābi kā karbonskābi. Abas vielas ir daudz toksiskākas nekā metanols. Metanola lietošana var izraisīt aklumu vai pat nāvi.
Toksikācija var notikt arī tad, ja izejvielas lieto pārāk lielās devās. Paaugstināta enzīma aktivācija pirmajā fāzē rada daudzus aktivizētus metabolītus, kurus nevar tik ātri inaktivizēt, jo otrās fāzes iespējas nav pietiekamas. Aktivētie metabolīti darbojas kā brīvie radikāļi un bojā šūnas un ģenētisko materiālu.
Kad šūnas ir bojātas, izdalās lizosomu fermenti, kas var pilnībā iznīcināt šūnas. Īpaši tiek bojātas aknas un nieres. Šīs ietekmes piemērs ir lielas paracetamola devas lietošana. Saindēšanās ar paracetamolu var izraisīt nāvi aknu degradācijas dēļ.
Dažos gadījumos intoksikāciju var uzsākt arī metabolisma otrajā fāzē. Tas var notikt ar nieru mazspēju. Morfīna metabolīts morfīns-6-glikuronīds parasti ātri tiek noņemts no nierēm, taču ir atklāts, ka, ja nieres ir vājas, notiek vēl viena pārveidošana, kas padara metabolītu vēl efektīvāku nekā izejmateriāls. Tomēr 2. fāzes toksikācija notiek ļoti reti.
Vēl viens intoksikācijas piemērs ir saindēšanās ar ambroziju. Izejvielas ambrozijā ir pirolizidīna alkaloīdi (PA), kas paši nav toksiski. Ja kontakts ar alkaloīdu nav ļoti intensīvs, tas organismā tiek labi sadalīts. Tomēr, ja ķermenis ir ticis pakļauts lielam daudzumam, starpposma metabolītus nevar sadalīt pietiekami ātri. Pēc tam viņi uzbrūk aknu šūnām un ģenētiskajam materiālam.
