Allosteriskā inhibēšana (nekonkurējošā inhibīcija)

Iekš alosteriskā kavēšana vai nekonkurējoša kavēšana Inhibitori saistās ar fermenta allosterisko centru un tādā veidā samazina tā aktivitāti. Saistīšanās rezultātā mainās konformācija, kas daļēji vai pilnīgi bloķē fermenta darbību. Alisosterisko kavēšanu uzskata par vēža terapiju.

Kas ir alosteriskā kavēšana?

Inhibīciju medicīnā izmanto, lai aprakstītu bioloģisko procesu palēnināšanos, kavēšanos vai aizsprostojumu. Inhibīcijas dēļ darbība var apstāties. Bioķīmijā inhibīcija parasti atbilst fermentu inhibīcijai. Šis kavēšanas veids var būt vai nu konkurējošs, vai nekonkurējošs. Nekonkurējošā inhibīcija ir pazīstama arī kā alosteriskā inhibīcija.

Ar šāda veida kavēšanu mērķis ir saistīt inhibitorus ārpus inhibējamo procesu aktīvajiem centriem. Izmantotie inhibitori un to saites negatīvi ietekmē procesā iesaistītā fermenta darbību. Izmantotos inhibitorus sauc arī par allosteriskiem efektoriem, un atšķirībā no fermentu konkurējošās inhibīcijas tie neuzkrājas aktīvā procesa centrā, bet gan attiecīgā enzīma citās vietās. Tie atrodas enzīma allosteriskajā centrā un šādā veidā maina tā uzbūvi. Šīs izmaiņas konformācijā fermentam neļauj saistīt substrātu ar aktīvo vietu vai vismaz apgrūtina.

Funkcija un uzdevums

Fermenti ir būtiska katra organisma sastāvdaļa. Pašas organisma vielas ir iesaistītas visos metabolisma procesos un katalizē lielāko daļu bioķīmisko reakciju. Ķermeņa šūnām nepieciešami noteikti mehānismi, lai regulētu fermentatīvos procesus, lai ietekmētu fermentu specifisko aktivitāti.

Fermentus bieži aktivizē, izmantojot modifikācijas, un to darbība tiek regulēta. Saistīšanās ar noteiktām vielām var arī būt nozīme fermentu aktivitātes regulēšanā. Saistošās vielas sauc arī par efektoriem, kurus atkarībā no to ietekmes uz fermentu sauc par aktivatoriem vai inhibitoriem. Aktivatori palielina fermentatīvo aktivitāti un veicina ar to saistīto reakciju. Inhibitori samazina fermentatīvās aktivitātes un kavē attiecīgās reakcijas.

Inhibitori enzīma aktīvajā centrā rada tā saukto konkurences inhibīciju un aizņem aktīvā centra saistīšanās vietas. Nekonkurējošas inhibīcijas gadījumā inhibitors saistās ar noteikta enzīma allosterisko centru un tādējādi izraisa aktīvā centra strukturālas izmaiņas. Šo procesu rezultātā ferments daļēji vai pilnīgi zaudē savu funkciju. Atgriezeniskās saites inhibīcija vai galaprodukta kavēšana ir šāda veida inhibīcijas īpaša forma. Sintētisko ķēžu produkts alosteriski kavē sintēzē iesaistīto fermentu.

Visu veidu allosterisko inhibīciju var mainīt. Šis process atbilst alostrisko efektoru noņemšanai. Jebkura nekonkurējoša inhibīcija ir balstīta uz inhibitora I saistīšanos ar enzīma E alosterisko centru. Šī saistīšana neietekmē substrāta saistīšanos. Inhibitors var saistīties ne tikai ar brīvo enzīmu, bet arī ar tā enzīma-substrāta kompleksu, jo tam nav jāsaistās enzīma saistošajā daļā. Attiecīgais substrāts analogi reaģē arī ar fermentu inhibitoru kompleksu. Tomēr izveidojies enzīmu inhibitoru un substrātu komplekss nesadalās iegūtajā produktā. Atsevišķos nekonkurējošās inhibīcijas gadījumos inhibitoru īpašā izturēšanās var vairāk vai mazāk atšķirties no parastā gadījuma.

Slimības un kaites

Fermentatīvo procesu kavēšana ir svarīgs regulēšanas veids cilvēka ķermenī. Tos var traucēt, piemēram, ģenētiski defekti, īpaši mutācijas. Šādas mutācijas var ietekmēt dažādus cilvēka ķermeņa veidojošos elementus, kam ir nozīme enzīmu nomākšanā. Nekavēšanās sekas var būt dažādas.

Piemēram, paaugstināts urīnskābes līmenis var būt saistīts ar fermentatīvās inhibīcijas traucējumiem. Ja urīnskābes koncentrācija asinīs ir palielināta un nepietiekami izdalās kopā ar urīnu, sāļi nogulsnējas locītavās un tādējādi var veicināt podagras mezgliņu veidošanos. Urīnskābes kristāli izraisa iekaisuma reakcijas locītavu iekšējā ādā, jo tie ir saistīti ar akūtu podagras lēkmi. Palielinātu urīnskābes daudzumu var saistīt ar alosteriskās inhibīcijas trūkumu, kas veicina pastiprinātu tā saukto purīna nukleotīdu biosintēzi.

Alisosteriskās inhibīcijas ne tikai veido dažādu slimību pamatu, bet tagad zāles tās izmanto arī terapeitiskos nolūkos. Piemēram, BCR-ABL allosteriskā nomākšana ir pašreizējais hromosomu pozitīvās leikēmijas terapeitiskais princips. Mūsdienu medicīna arī alosteriskās inhibīcijas principu izmanto citās vēža terapijas jomās. Zinātnieki pašlaik meklē inhibitorus vēža pētījumu kontekstā. Šajā kontekstā ASV pētījumu grupas ir atklājušas, piemēram, Ral olbaltumvielas, kuras, šķiet, īpaši interesē vēža pētījumus. Tomēr pagaidām nevar runāt par lietojamu narkotiku. Neskatoties uz to, allosteriskā, nekonkurējošā inhibīcija ir joma, kas palīdzēs veidot vēža terapijas nākotni.