Fludarabīns

Fludarabīns ir citostatisks līdzeklis, ko lieto ļaundabīgu slimību ārstēšanai. Šim nolūkam to ievada intravenozi kā infūziju.

Kas ir fludarabīns?

Arī fludarabīns Fludara vai Fludarabīna-5-dihidrogēnfosfāts sauc, ir zāles no purīna analogu grupas. Viela ir tā sauktais vidarabīna fluorēto nukleotīdu analogs. Nukleotīdu analogiem ir strukturālas un / vai funkcionālas līdzības ar nukleotīdiem. Nukleotīdi ir dezoksiribonukleīnskābes (DNS) un ribonukleīnskābes (RNS) pamata veidojošie elementi. Purīni ir arī svarīgi nukleīnskābju veidojošie elementi.

Pretstatā lielākajai daļai nukleotīdu, fludarabīns nesatur β-D-ribofuranozi, bet gan β-D-arabinofuranozi. Turklāt fluors aizvieto adenīnu 2. pozīcijā.

Fludarabīnu galvenokārt lieto zemas pakāpes ne-Hodžkina limfomu ārstēšanai. To lieto arī akūtas leikēmijas ārstēšanai. Hronisku limfoleikozi (CLL) ārstē arī ar fludarabīnu.

Farmakoloģiskā iedarbība

Fludarabīnu ievada intravenozi. Ārstnieciskā viela nonāk šūnās caur asinsriti. Fludarabīns kļūst par aktīvu metabolītu šūnās. Metabolīts ir starpprodukts bioķīmiskajā metabolisma ceļā. Metabolītu šajā gadījumā sauc par fludarabīna-ATP.

Pārvēršana notiek fosforilēšanas ceļā. Fosforilējot fosfātu grupu pievieno organiskajai molekulai. Tādējādi tiek izveidots fosfora proteīns. Fludarabīns-ATP faktiski ir visefektīvākā fludarabīna forma. Zāles traucē DNS sintēzi un kavē ribonukleotīdu reduktāzi. Šis ferments veido pēdējo saiti DNS celtniecības bloku sintēzē. Bez ribonukleotīdu reduktāzes organisms nevar ražot DNS veidojošus blokus. Ikreiz, kad šūna dalās vai ir jālabo DNS bojājumi, tā ir atkarīga no ribonukleotīdu reduktāzes.

Daudzu vēža šūnu modifikācijas palielina ribonukleotīdu reduktāzes aprites ātrumu. Tas ļauj viņiem dalīties ātrāk. Šajā brīdī sākas fludarabīns. Sakarā ar ribonukleotīdu reduktāzi, šūnas var sadalīties lēnāk vai nemaz nedalīties. Tā kā vēža šūnas parasti dalās ļoti bieži, tās īpaši ietekmē zāļu iedarbība.

Fludarabīns ne tikai kavē ribonukleotīdu reduktāzi, bet arī DNS polimerāzi. Tāpat kā ribonukleotīdu reduktāze, arī DNS polimerāze ir enzīms. Tas katalizē DNS sintēzi no dezoksiribonukleotīdiem un tādējādi spēlē nozīmīgu lomu DNS replikācijā. Ja tiek kavēta DNS polimerāze, ģenētisko informāciju vairs nevar pareizi kopēt. Fludarabīna nukleotīds ir iekļauts arī skartās šūnas DNS. Tas noved pie šūnas apoptozes. Apoptoze ir pazīstama arī kā ieprogrammēta šūnu nāve. Sabojājot ģenētisko grimu, šūna izsauc pati savu nāvi un iet bojā.

Lietošana medicīnā un lietošana

Fludarabīnu lieto zemas pakāpes ne Hodžkina limfomu ārstēšanai. “Ne-Hodžkina limfoma” ir kolektīvs termins visām ļaundabīgām limfātiskās sistēmas slimībām, izņemot Hodžkina slimību. Nesāpīgi limfmezglu palielinājumi ir tikpat raksturīgi slimībai kā tieksme un uzņēmība pret infekciju. Skartās personas var ciest arī no drudža, svīšanas naktī, svara zuduma un noguruma.

Fludarabīnu lieto arī akūtas leikēmijas ārstēšanai. Leikēmija sarunvalodā ir pazīstama arī kā asins vēzis. Tās ir ļaundabīgas asins veidojošās vai limfātiskās sistēmas slimības. Plašākā nozīmē leikēmiju var klasificēt kā vēzi. Akūta mieloleikoze (AML) un akūta limfātiskā leikēmija (ALL) ir akūtas leikēmijas. Abi tiek ārstēti ar fludarabīnu.

Hroniskas leikēmijas gadījumā var nošķirt arī mieloīdu un limfātisko variantu. Fludarabīnu lieto tikai hroniskas limfoleikozes ārstēšanā. CLL ir zemas pakāpes, leikēmiska B šūnu limfoma, kas nav Hodžkina limfoma. Tas ir visizplatītākais leikēmijas veids rietumu pasaulē.

Riski un blakusparādības

Galvenā fludarabīna blakusparādība ir izteikta mielosupresija. Mielosupresija ir kaulu smadzeņu nomākums. Asins veidošanās apstājas kaulu smadzeņu nomākuma dēļ. Tas noved pie sarkano asins šūnu (eritrocītu), balto asins šūnu (leikocītu) un trombocītu (trombocītu) trūkuma organismā.

Sarkano asins šūnu trūkums izraisa anēmiju. Tas izpaužas kā uzņēmība pret infekcijām, nogurums un matu izkrišana. Balto asins šūnu trūkums, leikopēnija arī izraisa paaugstinātu uzņēmību pret infekcijām. Trombocitopēnija, trombocītu trūkums, izraisa paaugstinātu asiņošanas tendenci.

Mielosupresija ir dzīvībai bīstama. Īpaši bīstama ir mielosupresijas un imūnsupresijas kombinācija. Fludarabīns samazina CD4 palīgu šūnas, CD8 nomācošās šūnas un dabiskās slepkavas šūnas. Antivielas arī samazinās. Tas var izraisīt nopietnas infekcijas, kas sliktākajā gadījumā var būt letālas.

Tāpat kā citu citostatisko zāļu gadījumā, fludarabīna uzņemšana var izraisīt nelabumu, vājumu, drudzi un apetītes zudumu. Pārdozēšana var izraisīt arī smagus neiroloģiskus simptomus. Pārdozēšana var būt letāla.

Fludarabīnu nedrīkst lietot paaugstinātas jutības gadījumā pret purīna analogiem. Turklāt, lietojot zāles, nedrīkst būt nieru mazspēja. Dekompensēta hemolītiskā anēmija ir arī kontrindikācija. Sakarā ar smagajām blakusparādībām un citotoksisko iedarbību fludarabīnu nedrīkst lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā.

Pastāv mijiedarbība ar pentostatīnu, dipiridamolu, adenozīna uzņemšanas inhibitoriem un dažādām vakcīnām.