Valproīnskābe ir dabiski sastopama karbonskābe. Pirmo reizi tas tika sintezēts 1881. gadā un tiek izmantots kā pretepilepsijas līdzeklis. To nedrīkst lietot grūtnieces un sievietes, kas baro bērnu ar krūti.
Kas ir valproiskābe?
Valproīnskābe ir dabiski sastopama karbonskābe. Karbonskābes ir organiski savienojumi, kuriem ir viena vai vairākas karboksigrupas (-COOH). Valproiskābi un tās sāļus (tā sauktos valproātus) medicīniski lieto kā pretepilepsijas līdzekļus (pretkrampju līdzekļus). Valproiskābes ķīmiskā formula ir C8H16O2, tās molārā masa ir 144,21 g · mol-1.
Valproiskābi pirmo reizi sintezēja 1881. gadā. Sākumā to izmantoja kā šķīdinātāju ūdenī nešķīstošām vielām. Valproiskābes sintēze notiek, izmantojot izejmateriālus etila ciānacetātu un divus ekvivalentus 1-bromopropāna. Pievienojot nātrija etoksīdu, šīs vielas reaģē caur karbonilsavienojuma enola formas anjonu, veidojot α, α-dipropilcianoacetiķskābes esteri. Tad estera šķelšanās un dekarboksilēšana notiek pamata vidē.
Šajos procesos iegūst dipropilacetonitrilu, ko reakcijā ar ūdeni (hidrolīze) var pārveidot par valproīnskābi. Malona estera sintēze ir alternatīva iepriekš aprakstītajai valproiskābes sintēzei.
Farmakoloģiskā iedarbība
Epilepsijas terapijā tiek izmantoti valproāti, valproiskābes sāļi, kas kuņģī tiek pārveidoti par valproiskābi. Lietošana var notikt iekšķīgi vai intravenozi.
Valproīnskābe tiek absorbēta ļoti ātri, un plazmas olbaltumvielu saistība ir arī vairāk nekā 90%. Valproīnskābe tiek metabolizēta aknās; mazāk nekā 3% aktīvās vielas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Valproiskābes pusperiods plazmā ir 14 stundas. Tomēr jāņem vērā, ka kombinācijā ar citiem epilepsijas līdzekļiem tas var samazināties.
Valproiskābes iedarbība ir saistīta ar spēju slēgt jonu kanālus centrālajā nervu sistēmā.Slēdzot jonu kanālus, joni vairs nevar iekļūt šūnās un tur nevar izraisīt darbības potenciālu. Šī valproīnskābes iedarbība ietekmē gan nātrija, gan kalcija jonu kanālus. Šie divi jonu kanāli ir atbildīgi par biežāku darbības potenciāla parādīšanos epilepsijas gadījumā.
Valproīnskābe arī pastiprina neirotransmitera GABA iedarbību, kavējot GABA sadalīšanos un vienlaikus stimulējot GABA sintēzi. Neirotransmiters GABA izraisa palielinātu hlorīda jonu pieplūdumu šūnā, kas noved pie samazinātas šūnas uzbudināmības.
Turklāt valproīnskābe iejaucas epiģenētiskajā sistēmā ar acetilēšanas palīdzību, kas var mainīt šūnas un atsevišķu gēnu aktivitāti. Valproīnskābe kavē enzīma histona deacetilāzi un tādējādi atslābina DNS iesaiņojuma blīvumu. Valproīnskābe modulē gēna aktivitāti caur histonu acetilēšanas pakāpi. Šis mehānisms izraisa kroplības embrijos, tāpēc valproiskābi nedrīkst lietot grūtniecēm.
Tomēr papildus valproīnskābe arī padara to par iespējamu aktīvo sastāvdaļu vēža terapijā, jo gēnu ekspresijas regulēšana ir būtisks audzēja ģenēzes aspekts. Modulējot gēnu aktivitāti, valproiskābe spēj vai nu nodrošināt normālu gēnu aktivitāti, noņemot gēnu aizsprostojumus, vai izraisīt šūnu nāvi. Šī valproiskābes iedarbība pašlaik tiek turpināta izpēte.
Lietošana medicīnā un lietošana
Valproiskābi izmanto kā pretepilepsijas līdzekli. Tas ir paredzēts vispārinātām epilepsijas formām, nomodāmajai epilepsijai un pusaudžu miokloniskajai epilepsijai, bipolāriem traucējumiem, šizofrēnijas tipa psihozēm, atkarībām, terapijas izturīgai depresijai, migrēnas profilaksei un klasteru galvassāpju profilaksei. . Valproīnskābe nav apstiprināta pēdējās divās lietošanas jomās, lai arī tā ir efektīva.
Valproiskābi maziem bērniem drīkst lietot tikai tad, ja nevar lietot citas pretepilepsijas zāles. Nav pietiekami pierādījumu par bipolāru traucējumu ilgtermiņa fāzes profilakses ieguvumiem, tāpēc šai indikācijai nav apstiprinājuma.
Riski un blakusparādības
Valproiskābi nedrīkst lietot grūtniecēm, jo tas izraisa embrija deformācijas. Ir arī pierādījumi, ka valproiskābes lietošana grūtniecības laikā bērniem izraisa kognitīvus traucējumus. Šeit īpaši izplatītas ir verbālo prasmju un atmiņas problēmas. Turklāt bērni bieži piedzīvo traucējumus, sākot no autisma spektra un beidzot ar faktisko autismu. Valproiskābi arī nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.
Valproiskābes terapijas laikā var rasties dažādas blakusparādības. Tie bieži ietver niezi un izsitumus, galvassāpes, reiboni, nestabilus kustības un redzes traucējumus, apetītes zudumu vai apetītes palielināšanos, svara zudumu vai tā palielināšanos, miegainību, trīci (trīci), nistagmu (nekontrolētu, ritmisku orgāna kustību; parasti acis), īslaicīgu Matu izkrišana, smagi un dažreiz letāli aknu bojājumi, dzirdes zudums, parestēzija un jutīguma traucējumi, Parkinsonam līdzīgie kustību traucējumi, kā arī izmaiņas asinīs un asins recēšanas traucējumi.
Bieži tiek palielināta amonija koncentrācija asinīs. Reizēm ir uzvedības traucējumi, asiņošana, sūdzības par kuņģa un zarnu traktu, pleiras izsvīdums, gremošanas traucējumi, palielināta siekalošanās, paaugstināta insulīna koncentrācija asinīs, tūska, maldi, menstruālā cikla traucējumi, īslaicīgi smadzeņu bojājumi, koma, asinsvadu iekaisums un izsitumi uz ādas.
Troksnis ausīs, mielodisplastiskais sindroms, nepietiekama vairogdziedzera darbība, hroniska encefalopātija ar smadzeņu darbības traucējumiem, smagas ādas reakcijas, sarkanā vilkēde, kaulu smadzeņu funkcijas traucējumi, nieru darbības traucējumi (Fankoni sindroms), hiperaciditāte (metaboliskā acidoze) un mitrināšana. , Sarkanā asins pigmenta (porfīrijas) metabolisma traucējumi, neauglība vīriešiem, paaugstināts testosterona līmenis asinīs (sievietēm) un olnīcu cistiskās izmaiņas un mutes gļotādas iekaisums.
Ir iespējami arī drudzis, sejas, mutes un kakla pietūkums, limfocitoze, biotīna deficīts bērniem, halucinācijas, pietūkušas smaganas un samazināta ķermeņa temperatūra.
